Análisis bioinformático de cambios transcriptómicos en disfunción sináptica y neurodegeneración

Ante una disfunción/degeneración de los terminales nerviosos las neuronas probablemente experimenten cambios en la expresión génica en un gran número de los miles de genes responsables del funcionamiento neuronal.

Sede

US

Tecnología

Machine learning

Sector

2

Agentes agregados

Centro Andaluz de Estudios Bioinformáticos (CAEBI)

Resumen de la propuesta

Ante una disfunción/degeneración de los terminales nerviosos las neuronas probablemente experimenten cambios en la expresión génica en un gran número de los miles de genes responsables del funcionamiento neuronal. Nuestro grupo ha obtenido resultados de este tipo en varios modelos de ratón y nematodo genéticamente modificados que tienen en común una mutación en un gen (CSP/DNAJC5/Dnj14) implicado en mantenimiento y degeneración de los terminales nerviosos.  El análisis bioinformático y comparación de estos resultados es complejo pero puede dar lugar a hallazgos de gran utilidad en términos de identificación de genes y rutas bioquímicas, claves en degeneración y susceptibles para diseño de intervención terapéutica, mediante la aplicación de técnicas de inferencia estadística y aprendizaje automático (machine-learning).

Objetivo del proyecto

1. Análisis bioinformático de datos de transcriptómica en célula única (modelo PV-Cre:Ai27: DnajC5 flox/- y flox/+) utilizando técnicas de técnicas de inferencia estadística y aprendizaje automático (machine-learning). Parte de este análisis está avanzado en una primera fase realizada con la versión 2 de Seurat ((Beutler et al., Nat. Biotech. 36:411-420 (2018);  Tesis Doctoral Marina Valenzuela-Villatoro (2019) y colaboración D. Hjerling-Leffler, Karolinska Institutet). Desde abril de 2019 está disponible la versión 3 de Seurat que será aplicada a estos datos por primera vez (Stuart, Beutler et al., Cell 177:1888-1902 (2019)).

2. Análisis bioinformático de datos disponibles generados en nuestro laboratorio de microarray obtenidos de hipocampo de ratones (CSP/DNAJC5 KO y controles) y nematodos (Dnj14, tm3223; colaboración Dr.Miranda-Vizuete IBiS). Estudio integrativo con los datos de de transcriptómica en célula única.

3. Validación experimental de los datos inferidos en los objetivos 1 y 2 mediante análisis in situ de RNA (RNA-scope), niveles de proteinas específicas (western blot y análisis de inmmunofluorescencia en cerebro), microscopía electrónica y ensayos funcionales en ratones genéticamente modificados.  Formulación de posibles diseños de estrategias de intervención terapéutica.

Resultados esperados e indicadores

1. Colección de genes y rutas bioquímicas que definen la transformación neuronal durante y en respuesta a la disfunción sináptica.
2. Al menos dos comunicaciones a congresos internacionales y uno a un congreso nacional.
3. Al menos un manuscrito para publicación en una revista bien considerada del campo de las Neurociencias o la Biología de Sistemas.
4. Consideración y, si procede, identificación de resultados con interés biomédico que puedan protegerse para su explotación industrial dentro de un contexto de diseño de intervención terapéutica.

Indicadores (esperados hasta el 31/12/2021)¬¬
    Nuevo personal investigador (equivalente anual): 0
    Patentes: Se considerará dependiendo de los resultados.
    Nº contratos transferencia: Se considerará dependiendo de los resultados.
    Congresos: 2 internacionales y 1 nacional
    Publicaciones indexadas: 1
    Tesis doctorales: Parte de estos resultados podrían incluirse en una (1) tesis doctoral.

Justificación potencial impacto tecnológico del proyecto (TRL)

El impacto potencial de los resultados es muy amplio y abarca diferentes niveles TRL.  Se investigan principios básicos de la expresión génica neuronal ante una disfunción sináptica/neurodegeneración que no son bien conocidos (TRL1)  y que esperan ser detectados mediante tecnología de "machine-learning" aplicada a la bioinformática (TRL2). La validez de los resultados será examinada experimentalmente in vitro (TRL4) e in vivo en modelos animales (TRL5). En perspectiva la modificación farmacológica de las rutas encontradas puede considerarse un abordaje prototipo dentro del ámbito terapéutico para paliar la evolución de trastornos neurodegenerativos (TRL7).